糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)即毛细血管间肾小球硬化症,是糖尿病主要的微血管病变之一,是1型糖尿病的主要死亡原因,其5-10年的发生率为30%-50%;而在2型糖尿病中,是糖尿病心、脑、肾三大严重并发症之一,其严重性仅次于冠状动脉和脑血管动脉粥样硬化病变,其10-20年的发生率为15%-20%。其临床表现为蛋白尿、高血压、水肿以及氮质血症。到目前为止,现代医学尚缺乏特效疗法,而病人一旦出现持续性蛋白尿则难以逆转,呈进行性发展直到肾功能衰竭。因此,对糖尿病肾病发病机理和治疗的研究倍受关注,中医药疗法在防治糖尿病肾病的过程中具有独特的优势。现将近年来的研究做一综述。1.病因病机研究早在晋代巢元方《诸病源候论》指出:消渴“其久病变,或发痈疽,或成水疾”,《杂病源流犀烛·三消源流》中记载:“有消渴后身肿者”,《圣济总录》云:“消渴病久,肾气受伤,肾主水,肾气虚衰,气化失常,开阖不利,水流聚于体内而出现水肿”。中医学将其归属于消渴病继发“水肿”、“胀满”、“尿浊”“关格”等范畴。戴京璋、吕仁和等[1]认为,消渴病久治不愈,气阴耗伤,痰热郁瘀互结,阻于络脉,形成微型癥瘕,徵瘕积聚导致肾体受损,肾用失司,封藏、主水功能失调而出现尿浊、水肿。病变持续进展,则肾体衰用竭,精血不生,元气衰败,浊毒内停,更伤气血,循环往复,成为关格重症。时振声[2]认为糖尿病肾病的基础是阴虚,因而病机演变为阴虚到气阴两虚最后阴阳两虚,标实则有风寒、风热、湿热、水湿、气滞、瘀血、浊毒等。程益春[3]认为,糖尿病肾病乃消渴日久,脏腑阴阳气血进一步虚衰而致。其病机为本虚标实,本虚为脾肾亏虚,标实主要责之瘀血、水湿、浊毒三者。早期病变多为气阴两伤,肝肾亏虚,瘀血阻络;病情发展可致阴虚及阳,脾肾俱虚,致水湿潴留,泛溢肌肤,气虚阳损,又可使血行不利而加重瘀阻;晚期因肾阳衰败,湿浊内停,可出现浊毒上攻、犯胃凌心之危重证候。高彦彬[4]认为本病发病初期以阴虚为本,涉及肝脾,日久阴损耗气,导致气阴两虚,而气虚血瘀贯彻本病始终.并指出,在整个过程中,可伴有肝郁气滞、肺胃燥热、下焦湿热、痰湿阻滞、血虚失养等兼夹证候。宋述菊等[5]认为,脾虚是关键.肾虚是易感因素。情志失调,饮食不节,或外邪侵袭,致脾失健运,生痰贮干肺和百脉,脉道痰阻血瘀,痰瘀交结,阻干肾络,久致气、阴、阳俱虚,精微失固,此为糖尿病肾病因实致虚;肾虚五脏皆柔,肺失通调,脾失转输,肾失蒸化,水液潴留,泛溢而肿,此为糖尿病肾病因虚致实。屠伯言等[6]通过80例糖尿病肾病患者观察,发现无论是脾肾阳虚还是肝肾阴虚均挟有瘀血证,但主要还是肾虚挟瘀”。张宗礼等[7]认为糖尿病肾病病机为虚、瘀、湿、逆,而肾虚血瘀则贯穿始终。陈筱云,赵莉娟[8]认为“瘀”是糖尿病肾病形成的关键,其原因为热灼津亏而成血瘀,肾虚血瘀,气虚血瘀,痰瘀互结,瘀血水停等。2.常用治法研究李仁柱等[9]用补肾化瘀解毒法治疗2型糖尿病肾病患者,结果治疗组39例总有效率84.61%与对照组39例总有效率53.8%相比,差异非常显著。高瑞东[10]采用益气活血散结法治疗糖尿病肾病35例,有效率为88.5%,而巯甲丙脯酸组25例有效率为68.0%,差异显著。周婷[11]采用益气养阴活血法治疗糖尿病肾病28例,总有效率为89.3%,其中气阴两虚型效果较好,阳阴两虚型效果较差。胥伟等[12]采用益气通阳、散寒利水法治疗糖尿病肾病65例,并设西医对照组,结果示治疗后两组血糖均明显降低。两组GFR、UAER均下降,但治疗组更为明显;尿β1-MG均下降,但两组无显著差异。张书明[13]采用益气化瘀法治疗早期糖尿病肾病白蛋白尿85例显效2例,好转69例,无效14例,总有效率84%。王世彪等[14]采用以补肾活血为治法的糖肾康合剂治疗Ⅲ期糖尿病肾病,总有效率100%,认为糖尿病肾病的病因病机是在肾气虚损的基础上合并血瘀。王莹[15]采用益气活血法治疗糖尿病肾病62例,总有效率为77.41%,认为气阴两虚是本病的病理基础,瘀血内阻贯穿本病病机的始终,宜以益气健脾补益,活血化瘀为原则。赵玲等[16]采用益气养阴、温阳固肾、祛瘀化浊法治疗糖尿病肾病,认为糖尿病肾病与消渴病的病机演变同样遵循着阴虚-气阴两虚-阴阳两虚这一规律,而气阴两虚是贯穿整个病程的基本病理变化,且瘀浊内阻贯穿疾病的始终,治疗上要倍加重视益气养阴、祛瘀化浊的作用。卜擎燕[17]采用清热化瘀法治疗糖尿病肾病,认为本病以阴虚为本,热瘀为标,治疗组总有效率为85.7%。3.辨证分型论治徐延等[18]将33例糖尿病肾病病人分为三型:肝肾气阴两虚型,治以滋补肝肾、益气养阴,兼以活血;脾肾气阳两虚型,治以补益脾肾、利水消肿,兼以活血;心肾气阳两虚型治以益气养心,通阳利水,兼以活血。邓经林将[19]糖尿病肾病分二型论治:①水肿型:脾肾阳虚证,治宜健脾温肾,利水消肿,佐以和胃降逆,方用实脾饮加减;心肾阳虚证,治宜温肾强心,化气行水,佐以镇静安神,方用苓桂术甘汤加减。②无水肿型:阴虚阳亢证,治宜滋阴潜阳,镇静安神,方用知柏地黄汤加减;脾虚胃逆证,治宜益气健脾,和胃降逆,方用四君子汤合二陈汤加减。林兰[20]参考现代医学分期将糖尿病肾病分为8型:肺胃两虚型(I、Ⅱ期),心脾两虚型(Ⅱ、Ⅲ期),脾肾气虚型(Ⅲ、IV期),肝肾阴虚型(继发肾性高血压),脾阳不振、水湿逗留型(IV、V期),肾阳亏虚、水湿泛滥型(V期),阳虚水泛、浊毒上逆型(尿毒症)和肝肾阴竭、虚风内动型(肾脑综合征)。赵进喜在《伤寒杂病论》基础上提出三阴三阳辨证,是辨体质、辨病、辨证“三位一体”辨证模式。如阳明体质的人,易患阳明病,可表现增液承气汤证;少阳体质的易患少阳病,可表现为加味逍遥散证;太阴体质的易患太阴病,可表现为理中汤证;少阴体质的易患少阴病,可表现肾气丸证;厥阴体质的易患厥阴病,可表现连梅汤证。4.辨证分期论治吕仁和[21]在参考丹麦学者Mogensen糖尿病肾病分期意见的基础上,根据糖尿病肾病各期证候表现和不同病机特点,分为早中晚三期。早期:尿白蛋白排泄率(UAE)持续在20--200μg/min或30--300mg/24h。中期: GFR <130 ml/min,而≥70ml/min;晚期:(包括终末期肾功能衰竭):GFR < 70 ml/min,血肌酐、尿素氮增高,伴严重高血压、低蛋白血症和水肿等。并以正虚定证型,以邪实定证候,将糖尿病肾病分为五型(肝肾气阴两虚、脾肾气阳两虚、肝肾气血阴虚、脾肾气血阳虚、心肺脾肾气血阴阳俱虚).十候(肺胃燥热、肝郁气滞、血脉瘀结、湿热中阻、腑实便秘、外感热毒、膀胱湿热、肝阳上亢、浊毒伤血、血虚生风)。程益春[22]将糖尿病肾病分为早、中、晚三期,①初期:脾肾两虚,宜用健脾益气、补肾固涩法。自拟糖肾康加减:生黄芪、白术、人参、肉桂、芡实、金樱子、补骨脂、山药、益母草、水蛭等。肝肾阴虚,宜用滋养肝肾、清火安神法。以六味地黄汤加减:熟地黄、生地黄、山茱萸、山药、茯苓、泽泻、牡丹皮、麦冬、五味子、炒酸枣仁、栀子、制何首乌、当归、丹参等。②中期:脾肾阳虚宜用温补脾肾、利水泄浊法。方选真武汤加减:熟附子、桂枝、白术、茯苓、车前子、淫羊藿、冬葵子、水蛭、生姜、益母草、白芍等。脾肾阳虚,治宜益气通腑活血法。自拟益气通腑活血汤:人参、黄芪、益智仁、大黄、肉桂、水蛭、益母草、牡蛎等。③晚期:多为阴阳两虚。选用济生肾气丸、苓桂术甘汤、大黄附子细辛汤。孙伟等[23]参照丹麦学者Mogensen提出的糖尿病肾病五期分法将糖尿病肾病分为①微量蛋白尿期,此期以阴虚燥热为主,可用人参白虎汤合消渴方加减,常用药有太子参、细生地、生石膏、知母、山药、天花粉、沙参、黄连、麦冬、石斛等。②临床糖尿病肾病期,此期以湿瘀阴伤为主,方宜用知柏地黄丸合桃红四物汤加减,药用知母、黄柏、生地、山萸肉、山药、泽泻、茯苓、丹皮、丹参、桃仁、红花、川芎、石韦、白花蛇舌草、马鞭草、益母草等。③肾功能不全氮质血症期,此期以肾虚湿热、湿毒内蕴为主要病机,方用真武汤合二陈汤加减,药用生黄芪、潞党参、苍白术、仙灵脾、菟丝子、炒陈皮、法半夏、六月雪、生牡蛎、制大黄、炒当归、益母草、蒲公英、泽兰、泽泻等。张玉璞[24]等将本病分为初、中、晚三期:初期以肝肾气阴虚、络脉瘀阻为主,治以滋补肝肾、活血通络、益气养阴,药用熟地、麦冬、太子参、葛根、玄参、山茱萸、桑葚子、川芎、丹参、茯苓、泽泻;中期以脾肾两虚、络脉瘀阻为主,治以益气健脾、温补肾阳、活血化瘀,药用人参、茯苓、附子、肉桂、泽泻、猪苓、山药、泽兰、淫羊藿、丹参、牛膝;晚期以气血阴阳两虚为主,兼水湿瘀毒潴留,治以攻补兼施化瘀逐水,药用附子、肉桂、巴戟天、茯苓、白术、山药、熟地、黄芪、当归、猪苓、丹参、车前子、竹茹等。5.常用方剂研究王立新等[25]用益气健脾补肾,活血利水渗湿方:黄芪30g、党参30g、茯苓15g、白术15g、砂仁6g(后下)、仙灵脾15g、半夏12g、泽泻15g、桃仁10g、红花6g、丹参15g、陈皮6g,结合中药结肠透析和口服专科制剂治疗糖尿病肾病,其中治疗组39例,总有效稳定率89.7%,与西药对照组33例总有效稳定率57.6%比较,差异有显著意义,尤以糖尿病肾病代偿期和氮质血症期患者疗效为好。常淑玲[26]自拟“益肾汤”(熟地30g.山萸肉10g,泽泻15g.黄精15g,黄芪15g,山药10g,丹参15g,益母草20g)治疗40例糖尿病肾病患者总有效率87.5%。高瑞东[27]用糖肾平散(黄芪、山药、山楂、丹参各3og,茯苓、麦冬、川芎、当归、莪术、大黄、水蛭、苦瓜各10g),治疗糖尿病肾病,有效率为88.5%。李仁彬等[28]用补肾化瘀解毒汤(主要药物有黄芪、益母草、娱蚣、杜仲、鸡血藤、牛膝、桃仁、菟丝子、冬葵子、金刚刺等)治疗2型糖尿病肾病,总有效率84.61%,有改善患者临床症状、减少尿蛋白排泄、改善肾功能等综合作用。薛丽辉[29]用自拟益气养阴活血汤(黄芪50g,生地15g,黄精10g,丹皮15g,女贞子、枸杞子、山茱萸各20g,淫羊藿、丹参、赤芍各15g,泽泻15g)治疗早期糖尿病肾病,浮肿加大腹皮30g,益母草20g肢麻加鸡血藤20g,三七粉3g,症状改善率为65%。周婷[30]采用自拟益气养阴活血汤(党参、白术、生地黄、益母草各15g炙黄芪、淮山药各30g,麦冬、干地龙、菟丝子各10g,五味子5g。)辨证分型治疗糖尿病肾病28例,总有效率为89 3%,其中气阴两虚型效果较好。陈培智[31]采用叶任高教授治疗糖尿病肾病基本方(生地黄15g,丹参9g,黄芪15g,党参15g,枸杞10g,丹皮15g,苍术10g)结合西药治疗2型糖尿病糖尿病肾病患者64例,总有效率88.2%,中西医组治疗后血液流变学指标和血脂代谢明显改善,较西医组尿白蛋白排泄率明显降低。于庆滨等[32]采用益肾汤(熟地黄、山茱萸、山药、丹皮、泽泻、茯苓、泽兰、丹参、玉米须、菟丝子、覆盆子)治疗糖尿病肾病,总有效率为90.0%,与对照组56.7%相比有显著性差异。马健等[33]采用固肾汤(黄芪、太子参、生地黄、黄葵各30g,茯苓、山药、白术、泽泻、丹参、当归、赤芍、川芎各15g)治疗糖尿病肾病56例,总有效率为893%,与西药对照组比较差异显著。提示益气活血利尿是治疗糖尿病的有效方法。张胜容[34]自拟保肾方(生黄芪30g,生地30g,当归尾10g,炒山甲10g,制水蛭3g,生蒲黄10g,泽泻15g等)对49例病人进行了治疗,发现该方对糖尿病肾病高凝状态具有一定的干预作用,可改善和保护肾功能。宫伟星等[35]用糖肾通宝饮(含人参、大黄各10g,葛根、丹参、益母草、蝉蜕、芡实各15g,川芎、山茱萸、五味子、泽泻各12g)治疗早期糖尿病肾病32例,发现对早期糖尿病肾病的血液流变学的改善作用优于单纯西药治疗。刘星等[36]观察到保元汤(生黄芪6g,太子参15g,玄参20g.葛根30 g,生地15g,益母草12g,淡竹叶6g,柴胡6g,丹参30g,当归20g)能明显降低糖尿病肾病患者TXB2、ET水平,升高6-K-PGF1α,从而使尿AIb明显下降,肾功能改善。孙幼薇等[37]采用自拟通脉降糖保肾汤(太子参、黄芪各15g,生地20g,丹参30g,当归、赤芍各10g,葛根30g,川芎15g,黄连10g,茯苓、益母草各30g.泽泻、牛膝各15g)治疗糖尿病肾病186例,有效率为94.09%。赵玲等[38]以益气养阴、温阳固肾、祛瘀化浊为组方原则,用糖肾康(人参、黄芪、草果、玄参、大黄、水蛭、肉桂等)治疗早、中期糖尿病肾病,临床总有效率达90%.并有明显改善糖尿病肾病患者的临床症状和体征、降低血糖、调整脂质代谢紊乱、改善血液流变学异常、减少蛋白尿、改善肾功能的作用。于敏等[39]自拟益气养阴化瘀汤(人参15g,黄芪30g,黄精15g,枸杞子20g,女贞子20g,丹参30g,水蛭粉3g,甘草10g),发现该方对糖尿病肾病患者的糖和脂类代谢以及蛋白尿等临床症状均有改善作用。罗霄山等[40]采用自拟益肾化瘀方(黄芪30g,太子参20g,丹参15g,益母草15g.山茱萸12g,熟地12g,茯苓15g.泽泻12g,大黄10g)治疗66例糖尿病肾病病人,总有效率为92.4%,疗效优于西医对照组,而且改善血液流变学指标,对肾脏起到一定的保护作用。另外,还有报道用血府逐瘀汤、补阳还五汤等方剂治疗糖尿病肾病也取得了较好的治疗效果。[41-42]6.展望综上所述,中医药对糖尿病肾病的防治有着广阔的前景,但是目前的研究证候学不规范,缺乏统一的诊断、辨证、分型及疗效判定标准。其次,缺乏多中心、前瞻性、分层、随机、平行、大样本对照研究,无法进行科学客观评价。目前,由赵进喜教授主持的“十五”国家科技攻关项目—糖尿病肾病肾功能不全防治优化方案正在进行糖尿病肾病肾功能不全期的中医证候学研究,以期制订糖尿病肾病的中医辨证和证侯标准,并在此基础上,总结中医药治疗糖尿病肾病的研究成果,充分借鉴现代医学的相关研究成果和方法,遵循糖尿病肾病的“微型癥瘕”形成病机和化瘀散结、化浊解毒治法,强调中医辨证论治,开展多中心、随机、平行、分层、设盲、对照研究,以期取得更科学、可信的成果。参考文献(1)戴京璋,吕仁和,赵进喜,等.糖尿病肾病中医证治.北京中医药大学学报,2002,25(5):65-66. (2)冯建春.时振声教授治疗糖尿病肾病学术思想和经验.第2届糖尿病国际学术会议论文集[C]北京:中国中医药出版社.1996,103(3)尹义辉,牟淑敏.程益春治疗糖尿病肾病经验.山东中医药大学学报,2002,26(4):283-284(4)高彦彬,易京红.中医药辨证论治糖尿病100例临床分析.[J]中医杂志,1991,32(7):31(5)宋述菊,牟宗透.糖尿病肾病病因病机及辨治探讨.[J]山东中医杂志.1999,18(4):147-148(6)屠伯言,俞中康,郑敏宇,等.糖尿病肾病用补肾活血法治疗的临床与实验研究[J]上海中医药杂志.1991,(1):1(7)张宗礼,司福全.中药配合西医疗法治疗糖尿病肾病42例[J]四川中医.2001,19(12):33-34(8)陈筱云,赵莉娟.从“瘀”论治糖尿病肾病. 中国中医基础医学杂志[J].2002,8(7):53-54(9)李仁柱,钟春生,王建生,等.补肾化瘀解毒法治疗2型糖尿病肾病临床研究[J].淮海医药.2002,20(5):363-364(10)高瑞东.益气活血散结法治疗糖尿病肾病疗效观察[J].四州中医.2002,20(8):26-27(11)周婷.益气养阴活血法治疗糖尿病肾病28例[J].山西中医.2002,18(1):11-12(12)胥伟,周韩军.益气通阳法治疗糖尿病肾病65例临床观察[J].光明中医.2002,17(1):52(13)张书明.益气化瘀法治疗早期糖尿病肾病白蛋白尿85例[J].实用中医内科杂志.2002,16(3)169(14)王世彪,周孝德,王向东,等.补肾活血法治疗Ⅲ期糖尿病肾病35例临床观察[J].甘肃中医学院学报.2002,19(3):16-17(15)王莹.益气活血法治疗糖尿病肾病62例[J].吉林中医药.2002,22(4):17(16)赵玲,李磊,唐掀,等.益气养阴、温阳固肾、祛瘀化浊法治疗糖尿病肾病的临床研究[J].中医药信息.2002,19(5):38-39(17)卜擎燕.清热化瘀法治疗糖尿病肾病临床疗效观察[J].时珍国医国药.2002,13(12):715-716(18)徐延,徐京育.中西医结合治疗糖尿病肾病33例[J].四川中医,2002,20(6):38(19)邓经林.48例糖尿病肾病的中医辨证论治[J].江西中医药,2001,32(5):29(20)林兰.中西医结合糖尿病学[M]北京:中国医药科技出版社[M].1999,395-407(21)吕仁和,高彦彬.戴京璋,等.糖尿病肾病诊治·糖尿病(消渴病)中医诊治荟萃[M]北京:中国医药科技出版社.1999,415-421(22)尹义辉,牟淑敏.程益春治疗糖尿病肾病经验.山东中医药大学学报,2002,26(4):283-284(23)孙伟,何伟明.糖尿病肾病蛋白尿的中医药治疗体会[J].江苏中医药.2002,23(5):18-19(24)张玉璞,刘玉英.辨证治疗糖尿病肾病[J].河北中医.1999,21(5):292(25)王立新,杨霓芝,卢富华.中西医结合治疗糖尿病肾病慢性肾衰竭39例临床研究[J].实用医学杂志.2002,18(7):775(26)常淑玲.自拟益肾汤治疗早期糖尿病肾病[J].北京中医杂志.2002,21(4):225-226(27)高瑞东.益气活血散结法治疗糖尿病肾病疗效观察[J].四州中医.2002,20(8):26(28) 李仁彬,钟春生,王建生,等.补肾化瘀解毒法治疗2型糖尿病肾病临床研究[J].淮海医药.2002,20(5):363(29)薛丽辉.益气养阴活血法治疗早期糖尿病肾病探析[J].辽宁中医杂志.2002,29(3):154(30)周婷.益气养阴活血法治疗糖尿病肾病28例[J].山西中医.2002,18(1):11(31)陈培智,陈绍辉,李树浩,等.中西医结合治疗糖尿病肾病临床观察[J].中国中西医结合肾病杂志.2002,3(3):145(32)于庆滨.益肾汤治疗糖尿病肾病临床观察[J].湖北中医杂志.2002,24(3):6(33)马健,徐慧先.固肾汤治疗糖尿病肾病56例临床观察[J].中医药信息.2002,19(4):35(34)张胜容.保肾方对糖尿病肾病血液高凝状态干预的研究[J].北京中医杂志.2002,21(3):137(35)宫伟星,徐国安.糖肾通宝饮对早期糖尿病肾病及血液流变学改善作用的临床观察[J].新中医.2002,34(1):30(36)刘星,夏跃胜.保元汤对糖尿病肾病患者血浆血栓素B2、6-酮-前列腺素F1α及内皮素的影响[J].中国中西医结合肾病杂志.2002,3(6):349(37)孙幼薇,王琴.通脉降糖保肾汤治疗糖尿病肾病186例[J].辽宁中医杂志.2002,29(9):547(38)赵玲,李磊,唐巍,等.益气养阴、温阳固肾、祛瘀化浊法治疗糖尿病肾病的临床研究.中医药信息[J].2002,19(5):39(39)于敏,张波,王颖,等.益气养阴化瘀汤治疗糖尿病肾病的机理探析[J].2002,20(5):695(40)罗霄山,孔祥荣.中西医结合治疗糖尿病肾病66例临床观察[J].湖南中医药导报.2002,8(11):654(41)艾淑珍,郭金荣.血府逐瘀汤治疗糖尿病肾病60例临床观察[J].新中医.2002,34(6):32(42)马永泽,刘小渭.加味补阳还五汤治疗糖尿病肾病42例临证报道[J].中国中西医结合肾病杂志.2002,3(8):484
糖尿病肾病(Diabetic nephropathyDN)是糖尿病(Diabetes melliusDM)最主要的微血管并发症之一,也是导致慢性肾衰竭的主要原因之一。糖尿病可由多种途径损害肾脏,并累及肾脏的所有结构,从肾小球、肾血管到肾小管和肾间质。它可以有不同的病理改变,包括肾小球硬化症、细动脉性肾硬化以及感染性肾盂肾炎和肾乳头坏死等。但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系,故又称“糖尿病肾病”。随着人口老龄化,各国经济的发展和人们生活方式的改变,糖尿病已经成为世界范围内的常见病多发病。因此,DN的患病率在世界范围内迅速增长。进一步探讨DN的发病机制对于延缓病情发展,提高病人的生存质量具有重要的意义。DN的发病机理尚未完全阐明,目前传统的认识主要有遗传因素、高血糖和终末糖基化产物、多元醇旁路活性增加、高血压、血流动力学异常、高同型半胱氨酸血症、脂代谢紊乱等,随着研究的不断深入和实验技术的飞速发展,众多研究者正在从不同层面试图从分子水平对DN的发病机制和病理学损害进行探讨,以期通过基础研究的新的发现来推动临床治疗学的进展。下面对近年来国内外部分学者对DN病因学的认识做一介绍。1.转化生长因子β(TGF-β)TGF-β是一个多潜能的生长因子,由多种细胞分泌的、具有多重生物学效应的细胞因子。其活性形式为由两条含有112个氨基酸的多肽单体经二硫键相连的二聚体。TGF-β1主要分布于肾脏。TGF-β在DN发生发展中起着重要作用,与DN肾脏肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球系膜区为主的细胞外基质堆积及肾小管间质纤维化密切相关【19。20】。2.趋化因子近年来,随着对DN发病机制的深入研究,趋化因子在DN的作用已得到肯定。肾固有细胞和浸润到局部的炎症细胞均可表达趋化因子。目前参与DN发病机制的趋化因子主要有MCP-1、RANTES、IL-8等,其它趋化因子与DN的关系有待进一步明确。影响趋化因子表达的因素有高血糖、糖化白蛋白及其代谢产物、血管紧张素(AngⅡ)、持续的蛋白尿、氧化应激和儿茶酚胺等【21】。3.黏附分子CD62PCD62P即P选择素,又称α颗粒膜蛋白(GMP-140)或称血小板活化依赖性膜表现蛋白(PADGEM),位于静止血小板或巨核细胞的α颗粒膜上及内皮细胞的Weibel Palade小体中,是一种富含半胱氨酸高度糖化的整合蛋白。它在调节白细胞聚集和血栓形成和内皮变形所致的早期血管病变中起一定作用。而高血糖、蛋白激酶C的激活、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)产生的溶血卵磷脂、炎症介质、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)等因素均可促使CD62P的表达,从而导致DN的发生【22】。4.肾素-血管紧张素系统(RAS)RAS系统对水、电解质平衡及血压调节起重要作用,故其与DN的关系较为密切。目前已有研究证实,RAS在DN病情的发生进展中起重要作用,这从DN早期所表现的肾脏血流动力学变化,血液和肾脏组织中RAS激活状态,以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能减轻或延缓DN进展等方面的研究成果中可得到充分说明【23】。5.肝细胞生长因子(HGF)肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是一种新型细胞因子,是由间质细胞分泌主要在上皮系统细胞表达,并作为一种旁分泌因子作用于数种上皮起源的细胞,故认为HGF是上皮-间叶相互作用的介体。HGF不仅是诱导因子,也是一种调节因子,是肾脏的重要保护因子。通过调节系膜细胞-上皮细胞、系膜细胞-内皮细胞之间的相互作用,维持肾脏的正常结构和功能,另外HGF也是一个抗纤维化因子,可能通过增强ECM降解过程,减少高糖作用下ECM的积聚。HGF具有直接的血管新生作用。它的表达受高糖环境、转化生长因子β1 (TGF-β1)、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)等因素的影响【24】。6.整合素相关激酶(ILK)王兆霞等【25】应用免疫组织化学方法检测ILK和FN在肾组织的阳性表达强度,发现在正常肾组织,ILK主要表达于肾小球脏层上皮细胞,系膜细胞和小管上皮细胞呈弱表达。在DN,ILK表达于肾小球脏层上皮细胞和系膜细胞,在萎缩变性的肾小管上皮细胞表达增强。在肾小球结节硬化时,ILK表达明显减少。此外,ILK和FN的表达量在DN早、中期与病情呈正相关,在DN晚期成负相关。说明其可能通过促进细胞外基质FN等的积聚,在糖尿病肾小球硬化过程中发挥重要作用。7.瘦素瘦素是由脂肪细胞分泌的一种167个氨基酸组成的蛋白质激素。它作用于脑、胰腺和其他器官,通过影响摄食、能量消耗以减少体质量,其血清水平反映了机体的能量储备。另外,瘦素对肾脏尚有保钾利钠利尿等作用。Fruehwald-Schaltes等【26】观察到2型DN早期即有瘦素水平的升高,且与肌酐清除率呈负相关,提示在DN早期就有瘦素降解受损,从而加重胰岛素抵抗,形成恶性循环。 8.醛糖还原酶(ALR)在糖尿病高糖条件下,多元醇代谢通路亢进,由于醛糖还原酶(ALR)基因调控区的基因多态性,携带某种基因型的糖尿病患者在高血糖状态下,ALR过度表达,导致葡萄糖大量转化为山梨醇,胞内渗透压升高而出现细胞结构破坏,启动了高渗应激、葡萄糖及脂质的氧化应激等一系列过程,加上蛋白的非酶糖基化单独或协同作用损伤了肾微血管、肾小球和肾小管细胞,基质增加,系膜扩张,肾脏肥大,从而导致糖尿病早期肾病的发生【27】。9.激肽系统(KKS)激肽系统是体内主要的降压系统之一,由激肽原、激肽释放酶(kallikrein,KLK)和激肽(kinin)组成,在调节血管壁的张力、抑制肾小球系膜细胞增殖及基质增生等方面具有重要作用。在糖尿病个体,血浆KKS激活可能与凝血系统的激活、血管渗透性的增加、以及周围血管血栓形成及出血有关。血浆激肽释放酶、激肽原、激肽随着肾小球的滤过被带到肾脏,而肾脏KKS系统的激活对于对抗血管收缩系统维持GFR、RPF有重要意义。而B2受体表达的增加可引起血流量、GFR和尿流量的增加,长期GFR的增加可引起肾小球硬化,可能加重DN的发展。再加上DN是在高血糖作用下内皮功能的失调,缓激肽可直接作用于系膜和血管平滑肌细胞引起收缩并激活多条信号传递通路,引起细胞增殖和基质沉积的增加。因此,KKS系统在DN的发生发展中既发挥保护作用也有一定相反作用【28】。10.活性氧簇DN以细胞外基质在肾脏的过度聚积为特征。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞,高糖能诱导细胞内活性氧簇的产生,而此作用可被蛋白激酶C、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和线粒体电子转移链复合物Ⅰ抑制剂所抑制,表明蛋白激酶C、NADPH氧化酶及线粒体代谢在高糖诱导活性氧簇的产生中均发挥了重要作用。高糖和活性氧簇能激活信号转导级联和转录因子,上调转化生长因子β1及细胞外基质基因和蛋白的表达,在DN的发生发展中起着非常重要的作用【29】。11.纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)是组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)的特异抑制剂,通过与纤溶酶原激活物(PA)形成复合物而使t-PA或u-PA失去活性,抑制ECM降解,从而使ECM合成和分解达到平衡,以维持内环境的稳定。糖尿病患者PAI-1表达增加,尤其是在肾脏生成增多,抑制了肾内ECM降解,使ECM在进行性积聚,是导致DN发生、发展的主要原因【30】。12.骨桥蛋白(OPN)骨桥蛋白(OPN)是一种含精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白,它可表达于肾小管、间质及球旁器,介导单核巨噬细胞的趋化,参与一氧化氮信号途径的调节。肾素-血管紧张素系统、转化生长因子β、蛋白尿及高血糖可诱导OPN生成,促进细胞外基质合成并抑制其降解,参与肾小管间质损伤及DN的进展【31】。参考文献:19.Hoshi S,Shu Y,Yoshiida F,etal.Podocyte injury promotes progressivenephropathy in zucker diabeteic fatty rats.Lab Invest,2002,82(1):25 35.20.Li JH,Zhu HJ,Huang XR,etal.Smad 7 inhibitis fibrotic effect of TGF-beta on renal tubular epithetlial celles by blocking Smad 2 activion.J Am Soc Nephrol,2002,13(6):1464-1472.21.魏琼.趋化因子和糖尿病肾病.国外医学内科学分册,2004,31(9):38122.白秀平,赵宝珍.CD62P与糖尿病肾病.医学综述,2004,10(1):4223.顾明君,刘志民,樊成辉.ACEI对血压正常的早期糖尿病肾病治疗作用的Meta分析.第二军医大学学报,2000,21(8):788.24.孙健,李英.肝细胞生长因子与糖尿病肾病.中国中西医结合肾病杂志,2004,5(1):5825.王兆霞,陈香美,师锁柱.整合素相关激酶在糖尿病肾病的表达及其意义.中国组织化学与细胞化学杂志,2005,14(1):9426.Fruehwald-Schaltes B,Kern W,Beyer J,etal.Elevated serum leptin concentrations in type 2 diabetic patients with microalbuminuria and macroalbuminuria.Metabolism,1999,48(10):1290-1293.27.黄晓青.醛糖还原酶在糖尿病肾病发生中的作用研究进展.国外医学内科学分册,2004,31(4):16028.程谦.激肽系统与糖尿病肾病关系研究进展.国外医学泌尿系统分册,2005,25(4):56929.魏倩萍.活性氧簇与糖尿病肾病.国外医学内科学分册,2005,32(6):23130.梁翠格,于桂娜.PAI-1与糖尿病肾病相关性研究.山东医药,2005,45(7):6831.李珺.骨桥蛋白与糖尿病肾病.国外医学内分泌学分册,2005,25(2):126
糖尿病肾病(Diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见的微血管并发症,病理诊断名称为糖尿病性肾小球硬化症。随着人类寿命的延长及西方生活方式的普及,我国DN的发病率逐年升高,DN引发的终末期肾病已成为威胁糖尿病患者生命的主要原因。美国过去10年中DN的发病率增加了150%,现约有一千八百万糖尿病患者,而其中约40%将发展至DN,已成为终末期肾病( ESRD) 的首位病因【1】。最近的研究表明,约40%的ESRD病人是由DN所致,每年新增ESRD患者中是由DN引发者已达50%以上【2】。不难看出,DN已经成为威胁人类健康的重大疾病之一,引起各国政府和医务工作者的高度关注。DN的发病除了与肾血流动力学异常、蛋白激酶C激活、己糖胺通路和醛糖还原酶通路激活、晚期糖基化终末产物形成等机制有关外,还与相关基因的结构和功能的异常改变有关。业已证实,遗传因素在DN的发生中起着重要作用,DN有家族聚集现象。随着对该病研究的深入,对其发病原因的探讨一直是该领域研究的热点。但是一些问题一直困扰者众多研究者,DN的发生和中医体质有什么相关性?是否存在体质易感性?其分子生物学物质基础是什么?因此,有必要开展中医体质、证候与分子遗传学相关检测指标基因多态性的相关性研究。1 TGF-β1基因T869C(Leu 10 Pro) 多态性是2型糖尿病肾病独立预测因子随着分子遗传学的发展,人们已经认识到,在所有的疾病中,除外伤性疾病外,几乎都是由遗传环境因素相互作用的结果,只是二者所占的比重在不同的疾病中有所不同而已。不同的基因背景可以造成不同人群对于某些疾病存在不同的易感性。对于人类基因多态性的研究可以了解各种基因的不同基因型在人群中的分布,有助于我们从基因水平更深刻地阐明各种疾病在不同种族,不同人群中存在不同发病率和不同临床表现、临床特点的内在机制。因此,基因多态性的研究是解释多种疾病临床表现多样化的一个有力工具。用PCR-RFLP方法研究已证明,血管紧张素原(AGT)基因M235T多态性、血管紧张素转换酶(ACE)基因DD型、血管紧张素受体基因(AT1)1166C等位基因、一氧化氮合酶(NOS)增强子多态性、二乙基对硝基苯磷酸酯酶(PON)1基因和载脂蛋白(apo)E基因多态性等可能与DN相关【3-6】。可以说,分子遗传学技术的进步,为阐明糖尿病肾病及其并发症的病因创造了条件。转化生长因子β1(TGF-β1)是具有多种生物学活性的细胞因子,高血糖状态刺激TGF-β1生成并使其活化。近来研究表明【7】, TGF-β1基因T869C(Leu 10 Pro)变异及等位基因频率与血清TGF-β1水平呈正相关。人类编码TGF-β1的基因位于染色体19q13,其编码区域由7个外显子和6个内含子构成,目前已经发现这一基因序列存在7个基因多态性。Wong等[8]在对香港地区中国人群的研究显示:TGF-β1基因869C多态性是2型糖尿病肾病的独立预测因子,CC/CT基因型者其肾功能恶化的危险增加。TGF-β1基因T869C多态性影响DN发生的机制尚未明了,目前认为TGF-β1基因T869C多态性位点位于信号肽序列。由于发生T/C的转换,亮氨酸被脯氨酸取代,使信号肽的极性和空间构象发生改变,使TGF-β1前体蛋白质信号肽水解为成熟TGF-β1的速率加快,血清TGF-β1浓度增高抑制组织细胞蛋白水解酶mRNA的表达、合成和分泌;升高的TGF-β1可上调纤溶酶原活化物抑制剂和金属蛋白酶组织抑制因子、结缔组织生长因子的合成,下调基质金属蛋白酶,阻止新合成的细胞外基质降解,最终导致肾脏高灌注和肥大,肾小球基底膜基质及基底膜合成增加,通过促进细胞外基质(ECM)的成分如Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白(Fibronection)等合成致肾小球硬化[9],故认为突变的C等位基因可能通过增加血清TGF-β1表达水平而参与DN的发病2 体质与DN中医病因学的具体内容除包括外感六淫,内伤七情、饮食、劳倦等因素外,古人同时也很强调体质因素在疾病发生发展过程中的作用。体质学说, 是中医理论体系的重要组成部分之一,发端于《内经》,经由历代医家的不断研究发展,特别是近几十年来深入而广泛的研究,逐渐形成一门相对独立的学科。《灵枢五变篇》云:“余闻百疾之始期也,必生于风雨寒暑,循毫毛而入腠理,或复还,或留止,或为风肿汗出,或为消瘅,或为寒热,或为留痹,或为积聚”。在此《内经》以匠人伐木做比喻,强调体质因素直接有关发病。同时,对于“消瘅”,《内经》还有“肾脆则善病消瘅易伤”、“肝脆善病消瘅易伤”之论,提示不仅糖尿病发病有体质因素,既病之后,发生何种并发症,也与体质相关。古人认为:体质不同,感受外邪后,外邪作用于人体,病邪从化也不同,所以临床表现不同,进一步发展,预后转归也会有别。此所谓“从化”,就是指病情随体质而变化。继《内经》之后,张仲景、叶天士、薛生白、章虚谷等医家对体质现象均有大量论述。如章虚谷《医门棒喝》所谓“邪之阴阳,随人身之阴阳而变也”,即认为六气之邪,有阴阳的不同,其伤人也,又随体质阴阳强弱变化而为病。其实,外感病如此,而糖尿病肾病等内伤杂病也同样存在体质“从化”的问题。过嗜甘肥、情志失调、过嗜醇酒等致病因子作用于不同体质,由于体质“从化”不同,发生糖尿病后可表现为不同的中医证候,进一步发展则可能出现不同的并发症,包括大血管病变如冠心病,微血管病变如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等。当代著名中医学者王琦教授,长期致力于中医体质学说的研究,更提出了“体质可分”、“形神构成”、“体病相关”、“体质可调”等一系列创新性论点。为今天提出体质“从化”假说,研究糖尿病肾病病因学,提供了可资借鉴的思路。王琦【10】认为:体质状态决定发病与否及发病的倾向性,即个体体质的差异性可导致个体对某些致病因素有着易感性,或对某些疾病有着易罹性、倾向性。此外,体质因素影响疾病病机,而且影响证的性质,病情可随体质而变化,即中医所谓“从化”。体质因素主导疾病的传变趋势,不同的体质类型有不同的传变形式。证与个体的体质特征、病邪性质、受邪轻重、病邪部位等因素密切相关,但起决定作用的是个体的体质特征。证常随体质而转移。再者,体质状态是预测疾病预后的重要依据,预后与演变的结果虽然与感邪轻重、治疗是否得当有关,但在相当程度上是由体质因素所决定的。赵进喜教授【11】基于张仲景阴阳学说,把人体生理功能划分为三阴三阳六个生理系统。同时,又根据人体三阴三阳六大生理系统功能不平衡,把人群体质划分为三阴三阳六个类型。即太阳体质、阳明体质、少阳体质、太阴体质、少阴体质、厥阴体质。认为不仅糖尿病发病有体质因素,糖尿病并发症同样存在体质“从化”的问题,由于体质“从化”不同,发生糖尿病后可表现为不同的中医证候,进一步发展则可能出现不同的并发症,但有待大样本临床流行病学调查进一步证实。3 体质与基因多态性人体生命活动很复杂,但其本质都是不同基因随时间而有选择地表达的结果,同一细胞在正常和疾病状态时,基因表达亦有差异,病理变化由基因表达的改变所致。而中医体质学说认为,体质决定着病证种类的倾向性,又是决定病性、病位、病程阶段和病变趋势的重要因素。因此,意味着可从基因表型的定位确定疾病相关基因为切入点,诠释体质与疾病易感性的有关机理。基因多态性的论述与中医体质学说关注个体体质的特殊性,认为个体体质特征的形成是诸多因素共同作用的结果,其中遗传是主要因素,但并不是全部因素。由于人类遗传的多态性,不同个体对环境因素的易感性也有差异,因此针对环境中物理、化学或生物因素发生相互作用蛋白的编码基因,识别其基因组多样性和结构一功能关系,将有助于发现特定环境因子的风险人群。多基因疾病已成为疾病基因组学研究的重点,已知多基因疾病是由多个微效基因的累加作用和某些环境因子作用所致【12,13】。临床绝大多数发病率高、危害性大的疾病是多基因疾病,如高血压、心脑血管病、糖尿病、风湿病、骨质疏松、神经精神疾病等,属于多种功能基因调控失常所致。而中医药擅长从整体进行功能调节,已有不少报道证明,大多数温和中药并无直接改变基因结构的作用,但可调节基因的表达,达到改善以至纠正病理状态的目的,使体质性状发生有利于健康的改变。4 体质易感性—证候多样性—基因多态性基于此,笔者在此提出体质易感性—证候多样性—基因多态性,认为在研究DN过程中,不同致病因子作用于不同体质DM患者,进而引起不同并发症的机转,导致不同证候,也就是说DN存在中医体质易感性;不同的DN患者在罹患该病后也因为体质和致病因子的不同而存在证候多样性;而且中医体质和证候有着必然的分子遗传学物质基础(如基因多态性等),这些分子遗传学的微观指标可以能作为中医体质和证候宏观辨证的必要的补充,对明确DN的病因和防治措施、治则治法,具有十分重要的理论意义与实践意义。5展望随着社会的发展和生活方式多元化,疾病谱随之变化,从而引领生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的转变,以及医疗制度、医疗保险的改革,医学的目的已不局限于疾病治疗,而是将更多的精力放在疾病前期的预防上。中医“因人制宜”的观点,强调体质因素在疾病诊治预防中扮演着重要的角色,体质是相对稳定的个体特质,但又具有可变性,就DN而言,从中医对体质具有可调性的认识和临床实践出发,对该病易感人群进行认定,试图揭示其体质、证候与基因多态性的内在关联,以及采用有效中药干预调整,以减少、减轻或避免该病的产生,发挥中医药治未病的特点和优势,所谓“未病先防”,“既病防变”,“防治结合”,“寓防于治”,将会在中医药治疗DN领域产生深远的影响,带来显著的经济效益和社会效益。参考文献。1.Center for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: general information and national estimates on diabetes in the United States,2003.Rev ed. Atlanta:US Department of Health and Human service,Center for Disease Control and Prevention,2004.2. Collins AJ, Kasiske B, Herzog C,et al. United States renal data system 2006 annual data report abstract[J]. Am J Kidney Dis,2007,49(1 Suppl 1):A6-7.3. Ng DP,Placha G,Choo S,etal.Adisease haplotype for advanced nephropathy in type 2 diabetes at the ACE locus.Diabetes,2006,55:2660-2663.4.Shestakova MV,Vikulova OK,Gorashko NM,etal.The relationship between genetic and haemodynamic factors in diabetic nephropathy(DN):Case control study in type 1 diabetes mellitus(T1DM).Diabetes ReClin Pract,2006,74(2Suppl):S41-S50.5.Mollsten A,Wessman M,Svensson M,etal.Glu298Asp and NOS4apolymorphisms in diabetic nephropathy.Ann Med,2006,38:522-528.6.Ng MC,Baum L,So WY,etal.Association of lipoprotein lipase S447X,apolipoprotein E exon4,and apoC32455T>C polymorphisms on the susceptibility to diabetic nephropathy.Clin Genet,2006,70:20-28.7.BAYAT A,BOCK Q,MROWIETZu,et al Genctic susceptibility to Keloid disease and hypertrophic scarring transforming growth factor beta 1 common polymorphisma and plasma levels.Plast Reconstr Surg 2003, 111: 534-5438.WONG T Y,POON P,CHOW K M,et al Association of transforming growth factor- beta(TG F-beta)T869C(Leu 10Pro)gene polymorphisms with type 2 diabctic nephropathy in Chinese. Kidney Int 2003,63(5):1831-18359.Roger M.Mason and Nadia Abdel Wahab.Extracellular Matrix Metabolism in Diabetic Nephropathy.J Am Soc Nephro,2003,14:1358-137310.王琦.论中医体质研究的3个关键问题(下).中医杂志,2006,47(5):32911.王欣麒.三阴三阳体质学说与糖尿病防治思路.中华中医药学刊,2007,25(1):11912.陈竺,徐惠文,付刚,等.人类基因组计划现状与展望(下篇).首都医药,2000,7(7):4一6.13.钱会南. 中医体质研究与基因组学及蛋白组学的相关探讨.中医杂志,2003,44(3):167
11月14日是“世界糖尿病日”,今年的主题是“糖尿病与足护理”。 实际上,糖尿病本身并不可怕,真正可怕的是各种并发症。其中,糖尿病足就是最常见的并发症之一,它往往导致患者截肢,甚至危及患者的生命。有资料显示,糖尿病患者比非糖尿病患者失去脚的可能性高出25倍,70%的截肢发生在糖尿病患者身上。因此,通过宣传提醒人们,尤其是糖尿病患者做好足部保护非常必要。 ——编者按 糖尿病足部溃疡与坏疽(坏死)被称为糖尿病足,是糖尿病常见的慢性并发症之一,也是糖尿病患者致残致死的主要原因。糖尿病足具有患病率高、危害性大、治疗难度大、治疗周期长等特点,严重影响患者的生活质量,甚至危及生命。国外有报道,5%~10%的糖尿病患者有不同程度的足溃疡。糖尿病足早在我国宋朝诸瑞章《卫生家宝》中就有记载,该书曾指出消渴病“足膝发恶疮,至死不救”。 ■神经和血管病变是发病基础 现代医学认为,糖尿病足的发生与糖尿病引发的神经病变、外周血管病变,以及感染等因素有关。糖尿病周围神经病变可导致感觉受损,使患者 失去自我保护机制,易受外来损伤;运动神经病变可使患者足部肌肉萎缩,足部力学改变,使得足部受力点改变,某一点长时间受力和摩擦产生胼胝,压迫皮下组织导致溃疡的形成;自主神经病变使皮肤干燥,易皲裂,为细菌的侵入创造了条件。糖尿病久治不愈,导致动脉粥样硬化和血栓形成,出现肢端缺血坏死。神经病变和血管病变常同时作用,使得微小的创伤即可引起微生物的侵袭和感染,并且感染易扩散。 ■足部干燥、发凉是早期表现 糖尿病足有什么样的表现,如何早期发现呢? 糖尿病足从轻到重可表现为间歇跛行、下肢休息痛和足部坏疽。病变早期,表现为皮肤干燥、无汗、易皲裂,体检可发现下肢供血不足的表现,如抬高下肢时足部皮肤苍白,下肢下垂时又呈紫红色。足部发凉,足背动脉搏动减弱。病情进一步发展,下肢特别是双脚可出现溃疡、坏死,疮口久久不愈,严重者不得不截肢。 根据病情的严重程度可对糖尿病足进行分级,目前临床常用的是1981年Wag-ner提出的6级分类方法。0级:有发生足溃疡危险,目前无溃疡。1级:表面有溃疡,尚无临床感染。2级:较深的感染,常合并软组织炎,无脓肿和骨感染。3级:深度感染,伴有骨组织病变和脓肿。4级:局限性坏疽(常发生于趾、足跟和前足背)。5级:全足坏疽。 ■中西医结合疗效更好 在糖尿病足的治疗上,首先要进行的是基础治疗,也就是控制血糖、血压,调节血脂。控制血糖,包括严格的饮食控制,口服降糖药物,减轻体重等综合治疗方案。务必使空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白达到正常范围。控制高血压,包括休息、心理调节、服用降压药物等方法,务必使血压降至理想水平,这对于防治动脉粥样硬化非常必要。糖尿病患者平素可饮用槐花茶、银花茶、草决明茶、山楂茶来调节血脂,必要时可服用调节血脂药物。 其次是针对血管和神经病变的外科治疗和内科治疗。外科治疗比如血管重建手术(血管置换、血管成形或血管旁路术),可使部分糖尿病患者免于截肢。内科治疗有针对神经病变进行的治疗。 对神经痛治疗常常先从一般止痛药开始,非甾体类抗炎药如双氯灭痛、双氯芬酸钠等有一定效果。对于深在性痛可用卡马西平配合镇静药,表浅性痛可用辣根素乳剂外用。对于重度疼痛的患者则选择强效镇痛药如强痛定、吗啡缓释剂等。改善下肢微循环的治疗,可静脉滴注扩血管和改善血液循环的药物,如丹参、川芎嗪、肝素、654-2、前列腺素-E等;也可口服潘生丁、阿司匹林等。 第三是对感染的治疗。抗感染治疗主要是应用抗菌药,原则是一般轻度感染可不用,明显感染可口服,严重感染需静脉点滴。合并有骨髓炎和深部脓肿者,常需住院治疗,加强抗炎。有研究认为,糖尿病足的一般感染细菌以葡萄球菌和链球菌为主,深部感染为多菌种引起。所以常选择喹喏酮类联合二、三代头孢菌素类抗菌药,也可采用三联抗菌素治疗,加用抗厌氧菌的药物如甲硝唑等。在进行抗菌治疗前,最好是进行细菌培养,根据药物敏感试验选用合适的抗菌药。在抗菌的同时,深部感染者必需进行通畅引流和有效清创手术,包括切除感染的骨组织和截肢。 糖尿病足相当于中医学的“消渴病脱疽”,在《内经》也称“脱痈”。祖国医学在治疗糖尿病足方面具有悠久的历史和确切的疗效,因此中西医结合治疗糖尿病足成为当今糖尿病领域的热点之一。除了中药内服以外,外用中药也具有非常重要的地位,可起到祛腐生肌、愈合溃疡的作用。 ■对危险因素的应对措施 有研究表明,糖尿病足截肢的患者中,有50%是可以被预防的。因此,糖尿病患者平时对一些危险因素进行预防非常必要。 第一,平时要穿较为柔软的棉袜和宽松的布鞋,避免不合脚的鞋袜对脚的摩擦。 第二,应经常检查足部是否有胼胝或鸡眼形成,一旦出现应在糖尿病科医生的指导下切除,切勿自行处理。 第三,糖尿病患者因为神经病变,脚对异物的刺激缺乏敏感性,容易形成损伤。因此,外出时应随时检查鞋内是否有异物(如石子、草棍等)进入。有些病人喜欢赤脚在鹅卵石路上行走,认为这样能起到足部按摩的作用。实际上,这对糖尿病患者是非常危险的,有许多病人就是因为这种做法损伤了脚部,导致了截肢。烫伤也是糖尿病患者足部损伤的主要原因之一,应避免用太热的水洗脚,暖足瓶、热水袋温度不宜太高。 第四,正确修剪指(趾)甲,两侧(趾)甲不应剪短至甲沟处,应留出一毫米左右。有足癣感染,出现趾间糜烂、流水者应积极治疗,可用抗真菌中药洗方(苦参、地肤子、蛇床子等)外洗。 第五,长期卧床患者应经常按摩足跟、踝部以保持血液通畅,防止长时间摩擦出现褥疮。 第六,出现爪形趾、拇囊炎、弓形足、拇趾僵直等畸形时应及时去糖尿病科就诊。 第七,长期吸烟使糖尿病肢端动脉硬化闭塞发生机会明显增多,因此糖尿病患者必须戒烟。
血府逐瘀汤出自清代著名医家王清任所著《医林改错》一书,由桃仁、红花、当归、川芎、赤芍、生地、柴胡、枳壳、牛膝、桔梗、甘草等十一味药组成。是王清任所创“逐瘀汤”系列方中应用最为广泛的方剂。方中药物气血同治,升降相因,具有活血化瘀而不伤正,疏肝理气而不耗阴的特点,由于其疗效确切,一直为临床医家所喜用,成为活血化瘀法的基本方。但是,《医林改错》中血府逐瘀汤主治条目繁多,从瞀闷、急躁到不眠、夜不安等,而王清任对其病因病机多语焉不详,仅仅笼统归结于“血瘀”二字,给后学者对该方方义的理解以及临床应用带来不小的困惑,致使约定俗成的认为该方主治证仅是胸中血瘀,尤其象现代医学的冠心病等疾患,使得这一近代名方的主治范围变得非常局限。笔者通过对该方方义的分析以及临床应用,认为在疏肝理气的基础上参以活血化瘀,把该方的主治证病位定位为“肝”,病机为“气滞血瘀”,则该方主治证的病机可迎刃而解。1.主治证候病机新解本方主治证较多,以下一一分述之。肝气病,瞀闷,急躁:此乃肝气不舒之证。情志活动主要是心神的功能,但与肝的疏泄功能也密切相关。叶天士较明确地论述精神刺激与肝主疏泄的关系,《临证指南医案》指出:“恼怒肝郁”,“气郁不舒,木不条达”,“悒郁动肝致病……疏泄失职”。正常的情志活动,主要依赖于气血正常运行,肝主疏泄之所以影响情志活动,主要在于气机舒畅,气血调和,那么心情也开朗。肝失疏泄,气机不畅,在情志上表现为郁郁寡欢,精神压抑。血府逐瘀汤方中是用四逆散疏肝理气助肝用,四物汤补血养血补肝体,体用并治而肝气条达;气滞日久则瘀血渐生,加以桃仁、红花活血,起到未病先防,既病防变的作用。因此在治疗此种证候时应加重四逆散药物用量或以柴胡疏肝散代之,而患者证见胁肋隐痛,按之则舒,且伴烦热、舌红苔少等症状,则考虑肝阴虚,可去柴胡而代以川楝子或香橼、佛手、绿萼梅等性味平和之品。夜睡梦多,不眠,夜不安:此乃肝不藏血所致。在正常情况下,人体各部分的血量,是相对恒定的。但是随着机体活动量的增减、情绪的变化、外界气候的变化等因素,人体各部分的血量也随之有所变化。这种变化是通过肝的藏血和疏泄功能实现的。当机体活动剧烈或情绪激动时,肝脏就通过肝气的疏泄作用将所贮藏的血液向外周输布,以供机体的需要。当人体处于安静或情绪稳定时,机体外周对血液的需求量相对减少,部分血液便又归藏于肝。《素问·五藏生成》曰:“人卧血归于肝”,王冰注解说:“肝藏血,心行之,人动则血运于诸经,人静则血归于肝脏。何者?肝主血海故也。”如果情志不遂,肝失疏泄,初则气机郁结,久必血行失畅,夜卧血不归肝,神不归舍,而致不寐。再者若年老正虚或素禀肝血不足,或久病失血,肝血亏损,血亏气郁,夜卧则血难归肝,魂不归藏而病不寐。在治疗此种证候时应加重四物汤药物用量或加酸枣仁以增强其补养肝血的作用,亦可加用生龙骨、生牡蛎以平肝潜阳。作者通讯地址:杭州市环城东路208号 邮编 310000 手机:13588729100呃逆:此属肝气犯胃证。中焦气机升降即是脾的升清和胃的降浊,体现于脾胃对饮食物的消化,及将水谷精微吸收转输,将糟粕排出体外的功能。肝的疏泄功能正常,全身气机疏通畅达,有助于脾升胃降和两者之间的协调。故《素问·保命全形论》说:“土得木而达”。肝之疏泄失司,则脾胃升降失常而见呃逆、嗳气等证。对于呃逆、嗳气的治疗,血府逐瘀汤方中是用四逆散疏肝理气,气机调畅则中焦升降得复。临证可在该方的基础加用旋覆花、代赭石等增强其和胃降逆的功效。饮水即呛:王清任在《医林改错》中说“饮水即呛,乃会厌有血滞”,而咽喉部是肝经的循行部位,《灵枢·经脉》有肝经“…循喉咙之后,上入颃颡,…” 明白二者联系,则可知此方重在引药入肝经,理气活血化瘀,进而治疗饮水即呛。心跳心忙:《医林改错》中说:“心跳心忙,用归脾安神等方不效,用此方百发百中”,笔者认为此方主治证的病位非在心脾,而在心肝,主因肝血不足,血不养心,心肝血虚,虚热内生,扰动心神所致;或因肝气郁滞,血行无力,心脉痹阻。心主血脉,血脉瘀阻,血行不畅,心失所养,则见心动不安。患者往往有因气机不利而有胸闷不舒之感。血府逐瘀汤中以四逆散理气解郁,气行则血行。桃红四物汤补血活血,血脉畅通,肝有所藏,心有所主则诸证得消。干呕:证属肝胃不和。该病多因情志不遂,肝失条达,肝气不舒,横逆犯胃,胃气上逆可见干呕频作。治疗肝胃不和应升降同调。临床上肝胃同病者并不少见,而这两个脏器的关系亦是一个升降的关系。其中肝气主升,胃主通降,在治疗这种肝胃不和的病变时,要充分考虑到这一生理特点,选择恰当的药物,血府逐瘀汤中柴胡和枳实这样一个药对,其中柴胡主升,疏肝理气,枳实主降,通降胃气,使气机升降协调,则疾病自除。心里热:证见身外凉,心里热,故名灯笼病,王清任认为是内有血瘀所致。至于血瘀是如何导致内热外凉则语焉不详,如果强行用血瘀生热解释则未免牵强。笔者认为该病由气郁而致,肝气失于条达,气郁于内,郁而化热故见心里热;气机不能外达,失于温煦则外有寒证。气郁则血行滞缓而又导致血瘀。血府逐瘀汤中以四逆散理气解郁,有切中病因之功;以桃红四物汤活血化瘀,有未病先防之妙,二者相得益彰,再加上桔梗、牛膝升降相因,则周身气机调畅,血脉通达。2.方义新解血府逐瘀汤方由四逆散,桃红四物汤和桔梗、牛膝组成,其中四物汤补血活血,重在补肝体,四逆散疏肝理气,重在助肝用,桔梗、牛膝升降相因,气血同调。方中四物汤药物用量大于四逆散中药物,故本方主治证以血份为主,重在补肝体,辅以助肝用。该方又十分注重气机升降,方中桔梗、枳壳即是枳桔散,治胸中满而不痛,一升一降,行气宽胸;血藏于肝,胸中乃肝经分野,选柴胡疏肝、调肝气以行血,同时又用牛膝引血下行,又是升降相因而肝气条达。肝在五行属木,是阴中之阳,就肝本身而言,是体阴而用阳。所谓体,即肝有藏血的功能,必须贮存一定的血液制约肝阳,防止肝阳上亢;所谓用,是指肝的疏泄作用,能调节全身气机。这两个作用互为阴阳,互根互用。综观该方,主治病位明确,严格按照肝病体用并治特色组方,药物配伍升降同用,重在调畅气机,这些组方特点均显示出该方主治病位在肝。3临床治验患者陶某某,男,71岁,因“咳嗽,咳痰3月,呕吐腹泻1天”入院,三月来,伴发热,活动后气促,夜间盗汗,诊为肺结核、急性胃肠炎、2型糖尿病,原发性高血压,予补液,降血糖,抗结核等药物治疗。住院第4天,突感头晕,头痛,伴恶心、呕吐,吞咽呛咳,言语不利,无肢体麻木和活动障碍。体格检查示:血压:150/80mmHg,口角左偏,伸舌居中,两肺呼吸音粗,右肺可闻及少许湿啰音,心界向左扩大,神经系统查体咽反射右侧消失,左侧减退,悬雍垂偏右,声音嘶哑,进食半流质食物或水即呛咳,双巴氏征(-),掌颌反射(+),四肢肌力正常。MRI示:两侧脑室旁及半卵圆中心缺血性改变,双侧基地节区及中脑陈旧性脑梗塞。神经内科会诊示:脑干梗塞及皮质下动脉硬化性脑病。五官科会诊示:球麻痹。经降颅压、支持、营养脑神经等治疗后,患者仍伴眩晕,吞咽呛咳,乏力,纳差,大便干,4-5日一行,舌边红少苔,中央黄厚腻,脉沉滑。治以化痰通腑,益气养阴之剂,方选王永炎教授星篓承气汤和增液汤加减,4剂后大便通畅,舌苔渐退,呛咳无明显改善,遂选血府逐瘀汤合增液承气汤加减,7剂后呛咳症状无明显改善,但眩晕有所减轻,继服7剂,诉能进食半流质食物,声音嘶哑有所缓解。后出院门诊随诊,由于居住较远,由患者儿子代诉症状,予原方继服35剂后,患者能饮水,随访半年未再发吞咽呛咳。按语:王清任在《医林改错》中说:“饮水即呛 饮水即呛,乃会厌有血滞,用此方极效。” 已如前述,咽喉部是肝经的循行部位,而此方重在引药入肝经,理气活血化瘀,进而治疗饮水即呛。笔者体会示治疗该病病程要长,不可几剂无效就另行更改他方,本例患者治疗疗程达一个半月之久,最终获愈。
金匮肾气丸又名八味肾气丸,八味地黄丸或桂附地黄丸,出自《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》,方剂是由干地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮与桂枝、附子等八味中药配伍组成。传统认为该方能在补阴中生火助阳使之能达到温补肾阳的目的。因此,金匮肾气丸临床上常用于治疗肾阳虚所致的如腰酸腿软,畏寒肢冷,小便清长,大便溏薄,阳痿早泄,体胖,舌淡苔白,脉细无力或沉迟等症状,是临床治疗消渴病肾阳亏虚证的常用方剂。但是,笔者从其药物组成分析认为金匮肾气丸并无温燥之弊,药性较为平和,因此凡是下消病证表现为口渴,饮水多,小便多等症,无论肾阴虚或是肾阳虚均可加减用之。一. 金匮肾气丸方义新探金匮肾气丸原方剂量为:干地黄八两 ,山药、 山茱萸各四两 ,泽泻 、丹皮 、茯苓各三两 ,桂枝 、炮附子各一两,在《金匮要略》中其对小便异常的主治有三:在《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》中云“虚劳腰痛,少腹拘急,小便不利者,八味肾气丸主之。”在《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证并治》中云:“夫短气,有微饮,当从小便去之,苓桂术甘汤主之;肾气丸亦主之。” 在《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》中云:“男子消渴,小便反多,以饮一斗,小便一斗,肾气丸主之。”就其主治症状而言,小便不利和小便反多均可用之,似乎令人费解,但是通过分析其病机就会知道,二者同属肾气亏虚,不能气化,水液运行障碍所致,是异病同治的经典病例。其药物组成及配伍原则恰是针对此病机,故疗效确切。方中以干地黄为君,重在滋阴补肾,补益先天之本。山药健脾益气,针对后天之本;山茱萸味酸,遵循《金匮要略》中“夫肝之病,补用酸”的原则,补肝之功尤著。君臣药相合,先天后天之本同时补益,此谓之“三补”。但是肾病日久,气化无力,水液内停;肝病日久。肝气郁滞,郁而化火;脾病日久,运化无力,湿浊遂生。所以要选择泻肾浊之泽泻,泻肝火之丹皮,泻脾湿之茯苓共为佐药,此谓之“三泻”。可见此方补中寓泻,阴中寓阳,开中有阖,体现出阴阳学说在遣药组方中的应用。但是方中三补用量远远大于三泻用量,故此方乃补益之剂,而三补之中尤以补肾之熟地用量为最,故此方乃补肾之方。方中尤为画龙点睛之处为附子、桂枝的应用,历代医家认为此乃阴中求阳,使此方由滋补肾阴变为温补肾阳之剂的含义。但是,就其药物组成剂量来看,桂枝、炮附子各用一两,放在前六味药味多、药量大、性偏寒凉的药物中,其温燥之性会被制约,说其能温补肾阳更是牵强。故笔者认为,此两味药在此的作用是辅助肾气,蒸腾气化水液,使气化得行,水液得通,完全不是补益命门之火,温补肾阳的含义。这也就不难理解为什么本方方名会是“肾气丸”而不是“肾阳丸”的含义了。二、金匮肾气丸治疗消渴病机理新探“消渴”病名最早出现在《黄帝内经》,书中认为消渴病的发生与遗传和体质因素有关,多发于“五脏皆柔弱者”;另外,还认识到该病与饮食关系密切,“此肥美之所发也,此人必数食甘美而多肥也。”明确的指出了长时间饮食失宜,过食油腻肥厚的食物是导致本病发生的重要因素,唐代王焘《外台秘要》引隋甄立言《古今录验》云:“消渴,病有三:一渴而引水多,小便数,无脂似麸片甜者,此皆消渴病也;而吃食多,不甚渴,小便有油者,此消中病也;三渴而饮水不能多,小便数,阴痿弱,但腿肿,脚先瘦小,此肾消病也”。消渴病由内热伤阴所致;消渴病日久,消耗人体精气,可致人虚损,不仅令人疲乏、消瘦,最终更可导致多系统多脏器的并发症。 历代医家多用金匮肾气丸治疗肾消之肾阳亏虚证候,而对出现肾阴亏虚证,即使表现为“小便反多,以饮一斗,小便一斗”,也不敢越雷池一步,以恐出现火上浇油之弊,但笔者认为,本方药性较为平和,在消渴之肾消证中无论阴虚或是阳虚,只要是出现小便反多之证,便可用之。其原因如次:首先,从《金匮要略》中本方的主治证而言,并未提及由肾阳虚而导致的虚寒的表现,相反,在《金匮要略·妇人杂病脉证并治》中云:“ 问曰:妇人病,饮食如故,烦热不得卧,而反倚息者,何也?师曰:此名转胞不得溺也,以胞系了戾,故致此病,但利小便则愈,宜肾气丸主之。”病人却以烦热为主要症状,可见,本方的温燥之性并不如后人所言。其次,肾是先天之本,主藏精、主生长发育和生殖,主水主纳气,可分为肾阴、肾阳、肾精和肾气,而消渴的病机就和肾气关系非常密切。在生理条件下,肾气的作用就是气化,尤其是对全身水液的调节,更是起到至关重要的作用,它可以助脾将摄入的水份变成变成津液,并将其布散周身,上输于肺,通过肺的肃降作用,如“雾露之溉”布散到下部各个脏腑,使其得到津液的滋养和濡润,此即《素问》所云:“地气上为云,天气下为雨,故雨出地气,云出天气。”人体的内部环境亦然。消渴患者肾气亏虚,气化无力,导致津液生成障碍,脏腑失其濡润。肺失濡润,则表现为口渴欲饮,口干;脾胃失其濡润,则表现为大便秘结或是中焦火盛而致消谷善饥。肾失濡润则表现为乏力,生殖机能下降,或是不能制阳而出现五心烦热、潮热盗汗等肾阴亏虚之象。人体摄入的水份不能转化成津液,水性趋下则变为小便排出体外,故而可见小便量多。可见,消渴病人虽以阴虚为本,但是其肾气亏虚,气化无力更是阴虚之源,如果不明其机理,一味补益真阴,而不去扶助肾气,不开阴液之源,则随补随伤。 金匮肾气丸正是针对此证,在大剂量补益肾阴的药物中佐以少量扶助肾气之品,用大量滋补肾阴药六味来增其水,用少量扶助肾气药附桂来开其源,故其可用于肾消证小便量多的各种证候,而不必顾虑其有温燥伤阴之弊。当然,在临证时还要考虑到病人的具体情况,如患者阴虚火旺症状较为明显,出现五心烦热,潮热盗汗,颧红,舌红苔少,脉细数等证,可加知母、黄柏泻火存阴;如患者出现胃肠结热的情况,表现为消谷善饥、大便干燥、舌红苔黄燥,脉数或滑数时,可加黄连、黄芩、大黄清泻中焦火邪。总之,虽然金匮肾气丸药性较为平和,但在临证时仍要根据病人具体情况辨证论治,不可一概论之。
摘要:目的:探讨糖尿病患者中抑郁症的发生率以及其相关因素。方法:进行流行病学调查,收集抑郁症病人的四诊资料,2型糖尿病患者抑郁症与相关因素的研究采用非条件logistic回归分析。结果:180例T2DM患者中,抑郁症患者有91例,占调查人群的50.56%,非条件logistic多因素逐步回归分析结果显示胆囊炎是糖尿病合并抑郁症的独立危险因素。结论:糖尿病患者中抑郁症的发生率高于一般人群;情志刺激是导致糖尿病的主要原因之一;胆主决断与抑郁症的发生具有高度相关性。关键词:2型糖尿病;抑郁症;回归分析The related factors of the depression in the T2DM patientsMou xin etalInstitute of Endocrine in red cross hospital of Hangzhou Hangzhou 310003AbstractObjective: This study is aimed to explore the occurrence rate and its related factors of the depression in the diabetic patients.Method: By epidemiology survey, collect data on diabetic patients,the related factors of the depression in the diabetic patients was studied by logistic regression.Result:In 180 cases of T2DM patients,91 cases were suffered of depression, accounting for 50.56% of inquisition crowd.Analyze the shortcomings of logistic regression, gallbladdertitis is Independent dangerous factor of diabetes .Conclusion:The occurrence rate of depression in the diabetic higher than general crowd;Feeling ambition incitement is one of main reasons that cased diabetic ;The gallbladder is in charge of making a decision have the high relativity with occurrence of depression.Key words:T2DM; Depression; the analysis of logistic regression随着社会和经济的发展、民众生活水平的提高,糖尿病患者不断增多。目前全世界糖尿病患者逾一亿两千万,已成为继心脑血管病变、恶性肿瘤之后引起人类残疾乃至死亡的重大疾病。糖尿病病人和许多内科疾病病人一样,易患抑郁、焦虑等情感性精神障碍。国内外研究显示糖尿病人群中抑郁症具有较高的发生率,明显高于正常人群〔1,2〕。因此,识别和治疗糖尿病人的抑郁症对于病人精神症状的改善有重要意义,对糖尿病本身也至关重要。1 对象与方法1.1 调查对象 采用横断面调查的方法,在杭州市某三级甲等医院内分泌科登记的社区2型糖尿病患者中随机抽取200名。入选病人均符合1997年美国糖尿病协会(ADA)规定的2型糖尿病诊断标准。1.2 调查方法及内容 由经过培训的调查员按照统一的调查表进行入户询问调查和相关的体格检查。符合入选资格的病例,先让病人自由诉说3-5分钟,然后研究者逐项询问病人各项症状的情况。询问调查内容患者一般发病资料(人口学资料、糖尿病病程、现在用药以及血糖控制情况),合并疾病和并发症情况等;HAMD抑郁量表。 1.3 样本量的确定 根据多因素分析的一般要求:样本数为变量个数的5-10倍。本课题中多因素分析纳入变量最多为24个,考虑到经费及收集病例的可行性,即样本量为200例。 1.4 统计分析 建立ACCESS数据库,对原始数据进行整理并行双录入核查及逻辑检错,2型糖尿病患者抑郁症与相关因素的研究采用非条件logistic回归分析,所有统计用SAS 6.12软件包完成。分析变量及赋值见表 1。表1 糖尿病合并抑郁症相关因素与赋值因素变量名赋值说明年龄(岁)性别糖尿病病程(年)冠心病中风胆囊炎脂肪肝糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病周围神经病变糖尿病肢体血管病变运动饮食控制血糖监测糖尿病教育一种口服降糖药两种以上口服降糖药口服降糖药+胰岛素只用胰岛素发生低血糖情况抑郁症X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20Y1<50=1 51~60=2 61~70=3 71~80=4 >81=5男=1 女=21~10=1 11~20=2 21~30=3无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1几乎不运动=1 偶尔运动=2 经常运动=3不严格=1 一般=2 严格=30-2次/周=1 2-7次/周=2 >7次/周=3从未参加=1 偶尔参加=2 几乎每次都参加=3无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1无=0 有=1没有=1 偶尔=2 经常=3无=0 有=12 结果2.1 一般情况:本次调查共收回有效问卷180份,回收率达90%。调查对象中,男性86名,占47.78%,女性94名,占52.22%,性别比为1:1.09。年龄构成中,〈50岁6名,占3.33%;51~60岁18名,占10%;61~70岁76名,占42.22%;71~80岁70名,占38.89%;80岁以上人群10名,占 5.56%。糖尿病病程〈10年116名,占64.44%;11~20年47名,占26.11%;病程超过20年以上人群17名,占9.44%。2.2 合并疾病和并发症情况:180名患者中合并冠心病42名,占23.33%;中风16名,占6.67%;胆囊炎26名,占14.44%;脂肪肝42名,占23.33%;糖尿病肾病28名,占15.56%;糖尿病视网膜病变48名,占26.67%;糖尿病周围神经病变38名,占21.11%;糖尿病肢体血管病变28名,占15.56%。2.3 合并抑郁症情况:根据HAMD积分,来判定病情的轻重:以总分<8分为没有抑郁症状,8-19分为轻度抑郁,20-35为中度抑郁,>35为重度抑郁。抑郁症患者有91例,占调查人群的50.56%。其中轻度抑郁患者67例,占37.22%;中度抑郁患者20例,占11.11%;重度抑郁患者4例,占2.22%。2.4抑郁症相关因素分析:把调查的相关因素作为自变量,进行非条件logistic多因素逐步回归分析结果见表2。最终进入回归模型的因素有: 表2 进入方程中的自变量及有关参数的估计值选入变量bSbWald χ2PB’OR常数项0.13010.16150.64840.4207X6(胆囊炎)1.57470.56707.71190.00550.3060494.829 3讨论3.1随着社会经济高速发展,生活节奏不断加快,社会竞争的日益激烈 ,抑郁症发病率呈现逐年上升趋势,研究表明成年糖尿病患者中抑郁症的发生率高于一般人群。Garvard等〔2〕综述了国外几十篇T2DM患者抑郁状态患病率的调查,证实在用症状评估量表统计的抑郁症状对照研究中,T2DM患者抑郁状态的患病率为21.8%~60.0%,为普通人群的3~5倍。赵真等〔3〕选取123例T2DM患者, T2DM患者抑郁患病率为38.2%,焦虑患病率为29.3%。迄今为止,很多研究也已证实,情绪反应的应激可通过机体的生理机制,包括自主神经通路,神经内分泌机制及迷走神经对胰腺的直接影响,诱发糖尿病的发生,或者是加重糖尿病的进程。反之,糖尿病病程日久,随着并发症的出现和严格的饮食控制、增加运动,使得糖尿病患者的生存质量有了明显的下降,导致抑郁症的高发。我们研究结果显示,180例T2DM患者中,抑郁症患者有91例,占调查人群的50.56%。与国外相关报道一致,略高于国内相关文献报道的发病率。可能与调查人群有关,主要为杭州市城区人群,生活和工作压力高于中小城市和农村;而且年龄偏大,60岁以上患者占调查人群的87%,随着年龄的增长,抑郁量表中相关条目积分的多少可能与生理机能的衰退有一定的关系,并非完全由于心理因素所导致。至于情志刺激和糖尿病的相关性,祖国医学早有论及。《临证指南医案·三消》所谓:“心境愁郁,内火自燃,乃消症大病”即此。情志致病导源于《内经》,所谓“刚者多怒,怒则气上逆,……故为消瘅”的论述,提示消瘅发生与情绪波动有关。而肝主情志,所以,消渴病发生与厥阴肝脏密切相关。《金匮要略·消渴病篇》开宗明义:“厥阴之为病,消渴,气上撞心,心中疼热”。后世如明清医家黄元卿、郑钦安等,对此则又有发挥,曾予系统论述。当代医家李良等更明确提出糖尿病当“从肝论治”。历代医家已经认识到长期过度的精神刺激,如郁怒伤肝,肝气郁结,郁久化火,或劳心竭虑,营谋强思等,阳气过用,五志化火,火热内燔,消灼阴津,发为消渴。3.2随着人们的生活方式和饮食结构的改变,体力劳动强度下降、活动减少、高脂和高热量类食物的增多,不仅糖尿病和胆囊炎的发生率有所增加,而且,近年来二者之间的关系愈来愈密切,糖尿病合并胆囊疾病的发病率也有不断升高的趋势。由于糖尿病患者常常合并血管病变,胆囊也可能因供血不良而缺血;糖尿病患者的胆囊多数张力较低,收缩能力差,胆囊排空障碍易发生胆汁存留,所以糖尿病患者胆囊的体积较非糖尿病者大,这一点在胆囊无感染、无结石的情况下进行胆囊造影,已得到证实;再加上糖尿病患者本身对感染的抵抗力低,为胆囊及胆道系统感染提供了条件。据国内资料所知,糖尿病发生胆石症者是非糖尿病的2倍;另外约 1/3 的胆石症患者在胆道手术时发现有糖尿病。本次研究发现180例T2DM患者中,胆囊炎患者26名,占14.44%。祖国医学认为,胆居六腑之首,又隶属于奇恒之府,附于肝之短叶间。有贮藏排泄胆汁,主决断,调节脏腑气的作用。其中胆主决断,指胆在精神意识思维活动过程中,具有判断事物、作出决定的作用。胆可以维持和控制气血的正常运行,从而确保脏器之间的协调关系有着重要的作用。故曰:“胆者,中正之官,决断出焉”(《素问灵兰秘典论》)。精神心理活动与胆之决断功能有关,胆能助肝之疏泄以调畅情志。气机调畅,则脏腑气机升降有序,出入有节,而阴阳平衡,气血和调。肝胆相济,则情志和调稳定。而精神情志病变,常可从胆论治而获效。故有“凡十一脏取决于胆”(《素问六节脏象论》)之说。抑郁症古代文献多归在郁证(郁病)中,其它散见于百合病、脏躁、癫证、奔豚气以及梅核气等疾病中。究其病因病机,多数医家认为抑郁症的病因是情志不畅所致,由此影响到气、血、阴、阳,病位主要在肝、胆、心、脾,可以累及肾、脑、肺、三焦等其它脏腑。而胆与抑郁症的相关性医家多有论及。胡思荣〔4〕认为,抑郁症的病因在于痰火,病位在于胆,当从胆论治,因此以“痰火”立论。冯文林〔5〕根据中医理论分析认为,抑郁症病位与脑、心、肝、胆、中焦有关。郝万山〔6〕认为,抑郁症属中医郁证范畴,并指出此病属神窍疾病,其发病诱因虽多与精神情志刺激有一定的关系,但因心主神志、肝主谋略、胆主决断,此三脏阳虚、气虚乃是易发本症的体质因素,在这一体质因素的基础上,稍遇精神情志刺激则不能耐受,从而形成脑神失养,气郁痰阻,神窍迷蒙之证。因此造成本证的病机当是心胆阳虚、脑神失养、肝虚气郁、神窍痰蒙。本次研究非条件logistic多因素逐步回归分析结果显示胆囊炎是糖尿病合并抑郁症的独立危险因素,再次提示情志不节导致糖尿病的发生。有研究显示糖尿病患者年龄、性别、肥胖、并发症、病程等〔7-12〕众多因素和抑郁程度与病程呈正相关,但本次研究未发现以上相关性,有待进一步研究。参考文献1.张明园,任福民,樊彬,等.正常人群中的抑郁症状的调查和CESD的应用[J].中华神经精神科杂志,1987,20(2):67-71.2.GavardJA,LustmanPJ,ClouseRE.Prevalance of depression in adult with diabetes: anepidemiological evaluation[J].Diabetes Care,1993,16(8):1167.3.赵真,王淑萍.老年2型糖尿病患者焦虑和抑郁的患病率及其危险因素[J].实用老年医学,2006:20(5):2234.胡思荣.平心忘忧汤治疗抑郁症470例[J].湖北中医杂志,1996,18(2):4-5 5.冯文林.抑郁症的中医学病位浅识[J].湖北中医杂志,2002,24(5):4-5 6.郝万山.柴桂温胆定志汤为主治疗精神抑郁症[J].北京中医药大学学报,1997,20(3):64 7.张明园,任福民,樊彬,等.正常人群中的抑郁症状的调查和CESD的应用[J].中华神经精神科杂志,1987,20(2):67-71.8.赵缇,毛红,付阿丹,等.糖尿病人群伴发抑郁症的临床研究[J].中国糖尿病杂志,2002,10(5):272-275.9.许玲,王德全,任建民,等.2型糖尿病患者抑郁的患病率及其危险因素[J].中国糖尿病杂志,2003,11(1):46-50.10.EatonWW,ArmenanH,GalloJ,etal.Depression and risk for onset of typeⅡdiabetes[J].Diabetes Care,1996,19(10):1097-1102.11.左玲俊,季建林,徐俊冕,等.2型糖尿病患者认知功能相关因素的初步分析[J].中国行为医学科学,2001,10(2):95-97.12.刘彦君,宋晓菲,王爱红,等.2型糖尿病患者抑郁症患病情况的调查[J].中华糖尿病杂志,2004,12(2):123-125.
摘要:本文对低血糖症常见原因和机理的研究进行综述,其主要原因包括:药源性低血糖、胰岛β细胞瘤、伴瘤低血糖症、肝源性低血糖、自身免疫性低血糖症,其他原因导致低血糖,如食物摄入不足、葡萄糖利用过多、早期2型糖尿病等疾患。低血糖症是血糖浓度低于2.8mmol/L而导致的以自主(交感)神经过度兴奋症状和高级神经功能失常为主要表现的一组临床综合征。低血糖不是一个独立的疾病,其病因多且复杂,临床工作中需注意鉴别。以下对低血糖症常见原因和机理的研究进展做一综述。1药源性低血糖 在大多数情况下, 低血糖症是由于不合理的使用口服降血糖药和(或)胰岛素而引起,它对糖尿病人是一个持续的威胁。而磺脲类降糖药物使用不当是造成低血糖的主要原因。尤其是老年人或肝肾功能不全者会因为药物不能及时清除而导致低血糖。胰岛素治疗中亦常发生低血糖。究其原因,有胰岛素用量过大;或初发糖尿病患者经胰岛素强化治疗后高血糖毒性改善,胰岛β细胞功能有所恢复,病情好转后未及时减量;外源性葡萄糖摄入过少;运动或饮酒;胰岛素注射后未按规定进餐;胰岛素降解或清除缓慢,如肾衰竭等原因【1】。除了口服降糖药物和胰岛素以外,还有一些常用药物也可以诱发低血糖。如β-肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、奎尼丁、水杨酸类、复方新诺明、环丙沙星、加替沙星等均有单独或与其他药物合用引起低血糖的报道。2.胰岛β细胞瘤胰岛β细胞瘤也是临床上低血糖症常见的原因之一,占全部胰岛内分泌肿瘤中的70%~75%。胰岛β细胞瘤约95%为良性腺瘤。本病多发于40~50岁的青壮年,男女发病率无明显差异。随着对该病认知程度的提高和诊疗技术的进步,发病率有增长的趋势。本病的病变类型可以分为胰岛β细胞增生、细胞癌和家族性多发性内分泌肿瘤1(MEN1)【2】。如果有典型Whipple三联征表现,伴有较高的胰岛素水平,计算胰岛素释放指数(血浆免疫反应性胰岛素/血糖),如果大于0.3,应考虑胰岛β细胞瘤。胰岛素瘤所致的低血糖症为功能性分泌多量胰岛素而致空腹低血糖,以及由于多次低血糖发作而致的中枢神经损害【3】。对于胰岛β细胞瘤的定位诊断,普通CT的定位准确率较低,有研究认为螺旋超薄CT、动脉增强CT以及胰腺灌注CT,阳性率可提高到90%以上【4】。而对于术前定位不明确的胰岛β细胞瘤可以通过术中超声定位技术判断肿瘤的位置和个数。胰岛β细胞瘤一旦做出功能性的诊断,应尽快定位,尽早手术,避免导致进一步的中枢神经系统损害。如无法手术者可考虑给予生长抑素及其类似物治疗。如奥曲肽、伐普肽胡和兰瑞肽等药物。Starke等【5】报道在成人胰腺高功能胰岛细胞瘤病人中存在非胰岛素瘤性的胰源性低血糖综合征(NIPHS)。而该综合征有确切的低血糖伴不适当高胰岛素血症的依据,但缺乏影像学的证据,甚至剖腹探查也找不能找到病灶,此时β细胞高功能非胰岛素瘤(成人胰岛增生)应当考虑。通过糖耐量试验和随后的72h的标准节食试验等手段,有可能术前鉴别NIPHS和胰岛瘤;检测血清胰岛素水平对鉴别诊断有意义;涉及胰腺局部组织的选择性动脉钙刺激试验,能够使术前更加准确的计划胰腺部分切除的量。3. 伴瘤低血糖症伴瘤低血糖症是因为胰外肿瘤而导致的低血糖症,临床上较少见。常见的有两类:第一类为低度恶性或良性的结缔组织肿瘤,包括间皮瘤、纤维肉瘤;第二类为原发性肝癌。其引起低血糖机制可能为:第一,肿瘤组织代谢旺盛消耗糖过多。第二,肿瘤分泌类胰岛素样物质IGF-2,肿瘤细胞还可以产生IGF-2前体物,同时血中与IGF-2结合的蛋白减少,游离的IGF-2增多。IGF-2可与胰岛素受体结合并将其激活,使外周组织摄取葡萄糖增多,促进葡萄糖和氨基酸进入细胞内。肝糖输出和糖异生作用减少、抑制脂肪分解【6】。第三,肿瘤细胞分泌胰岛素【7,8】。伴瘤低血糖症的临床症状与胰岛素瘤所致低血糖症相似,病情常严重,多见于饥饿时或呈自主性,且不易以多次进食防止发生。发作时血糖甚低,但血胰岛素的含量也低。治疗以处理原发病为主,胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等是治疗肿瘤合并低血糖症的有效药物。胰高血糖原发病纠正后症状可好转。故临床上对于常见原因不能解释的低血糖症,要想到少见的胰外肿瘤的可能性,通过必要的检查,以明确诊断【9】。4.肝源性低血糖肝源性低血糖可分为三类【10】,最常见的是肝实质细胞大量破坏和肝功能衰竭。当肝细胞损害超过80%时,肝糖原储备严重不足,糖异生发生障碍,空腹时易发生低血糖。其次是有关糖原代谢的酶系功能失常或不足。见于遗传性代谢性肝病如糖原累积病,半乳糖血症等,因酶缺陷致肝糖异生障碍引起低血糖。肝肿瘤也是引起低血糖的原因之一,如原发性肝癌伴低血糖的发生率为4.6%~30%,究其原因除了肝功能损害以外,肿瘤分泌胰岛素类似物也是其中之一,其机理已如上述。5.自身免疫性低血糖症自身免疫性低血糖症(autoimmunehypoglycemia AIH)又称胰岛素自身免疫综合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS)。有研究者认为该病是从未应用过外源性胰岛素的患者发生严重的自发性低血糖症,血浆中可检测出高水平的免疫活性胰岛素和高滴度的血浆抗胰岛素抗体活性【11】。而国内有学者认为外源性胰岛素亦是引起IAS的主要原因【12】。注射外源胰岛素后诱发机体产生IA,这在基因重组人胰岛素问世前常见。通常在注射猪或牛胰岛素6周后几乎所有患者都会产生抗IA。重组人胰岛素仍可引起对自身蛋白的免疫反应。此种情况下多数IA仅为低至中等水平,无临床意义,偶尔产生高滴度的抗体引起低血糖和严重的IR。自身免疫性低血糖症具有低、高血糖交替出现,高胰岛素血症,高胰岛素抗体的特点。究其原因多与某种遗传性免疫缺陷有关。可因病毒感染、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等自身免疫性疾病注射胰岛素或服用他巴唑、甲亢平等含有巯基的药物,或者注射胰岛素产生抗体,当抗体与胰岛素结合时,胰岛素不能发挥降糖作用,即出现高血糖,高血糖进一步刺激β细胞释放胰岛素,后者又与抗体结合,就造成了与抗体结合的胰岛素积聚,形成类似胰岛素抵抗的高胰岛素血症。这种可逆的与抗体结合的胰岛素可在某种诱因作用下突然与抗体大量解离,而出现低血糖的各种表现,故这种疾病造成的低血糖无明显规律。临床表现酷似胰岛素瘤,鉴别有赖于胰岛素抗体和(或)胰岛素受体抗体测定,且影像学阴性,如为药物诱发者,停药后可于数月恢复正常。另外,有报道【13】家族性的餐后低血糖,血中胰岛素升高,胰岛素与C肽比例升高,影像学未发现胰腺肿瘤;基因诊断发现胰岛素受体基因Rl 174Q突变,表现为常染色体显性遗传。考虑患者低血糖的原因与胰岛素-胰岛素受体复合物降解、清除减慢有关。关于Graves病合并胰岛素自身免疫综合征的病例,国外已有报道,且多数患者有使用过咪唑类抗甲状腺药物的病史【14】。本综合征的确诊应靠检查血中胰岛素抗体,和胰岛素受体抗体,有研究者【15】认为目前测定血中胰岛素一般为免疫反应性胰岛素(immunoreactiveinsulin,IRI)。可能时,除测定总的结合IRI以外,还应该测游离IRI。此外,真胰岛素(truinsulin)及胰岛素原(proinsulin)等含量的检测对该病的诊断也具有一定的价值。因据报告,此时增加的是真胰岛素,而不是像胰岛素瘤那样的胰岛素原增加。6.其他原因导致的低血糖以下原因在临床上也可导致低血糖,如食物摄入不足:年老体弱、重症慢性疾病、消化道肿瘤,吞咽困难、精神病和精神性厌食等,均可发生低血糖症状。葡萄糖利用过多:如哺乳期妇女、剧烈运动或长时间重体力劳动后,均可引起。但常见于自主神经不稳定者和糖原储备不足者。葡萄糖消耗过多:重度腹泻、高热,或重症甲状腺功能亢进者也可出现低血糖症状。早期2型糖尿病:早期糖尿病病人可在餐后3~5h有自发性低血糖的临床表现。其原因主要和2型糖尿病胰岛素分泌缺陷有关。再如肾上腺皮质功能减退症也可导致低血糖。参考文献1.张惠芬,迟家敏,王瑞萍.实用糖尿病学.北京:人民卫生出社,2001,2882. 刘敏,母义明,潘长玉.胰岛β细胞瘤的诊疗进展.中国实用内科杂志,2006,26(22):17673.袁申元,杨光燃.低血糖症.国外医学内分泌分册,2005,25(1)∶70-72.4.ChatziioannouA,KehagiasD,MourikisD,etal.Imaging and localization of pancreatic insulinomas[J].Clin Imaging,2001,25:275-283.5.Starke A,Saddig C,Kirch B et al. World J Surg,2006,30:670~679;6.ChungJ,HenryRR.Mechanismsoftumor-inducedhypoglycemiawithintraabdominahemangiopericytoma.JClinEndocrinoMetab,1996,81(3)∶919-925.7.FurrerJ,HattenschwilerA,KomminothP,etal.Carcinoidsyndrome,acromegaly,andhypoglycemiaduetoaninsulin-secretingneuroendocrinetumoroftheliver.JClinEndocrinolMetab,2001,86(5)∶2227-2230.8.SecklMJ,MulhollandPJ,BishopAE,eal.Hypoglycemiaduetoaninsulin-secre-tingsmall-cellcarcinomaofthecervix.NEnglJMed,1999,341(10)∶733-736.9. 杨颖.伴瘤低血糖症2例.西部医学.2007,19(1):11810李洁,李秀钧.反复低血糖意识障碍与肝脏占位性病变,中华糖尿病杂志.2005,13(2):14711.Esfandiari NH Case study:a-90-year old man with confusion and night sweats Clin Diabetes, 2003,21:95 9612.卜石,杨文英.自身免疫性低血糖症.中国糖尿病杂志.2007,15(1):6013.Hφjlund K,Hansen T,Lajer M,et al.Anovel syndrome of autoeolmaldominant hyperinsulinemic hypoglycemia linked to a mutation in the human insulin receptor geme.Diabetes,2004,53:159214.Hakam ata M,Itoh M,Sudo Y,etal,Insulin autoimmune syndrome after the third therapy with methimazole.InternMed,1995,34:410-412.15.张家庆.对《Graves病合并低血糖昏迷一例报告》的编后评论.中华内分泌代谢杂志.2005,21(2):187